近日，海军军医大学附属东方肝胆医院/国家肝癌科学中心王红阳院士与付静教授团队在《Journal of Hematology & Oncology》上发表了一项研究。这项研究利用单细胞转录组、空间转录组、类器官及小鼠模型，揭示了不同胆管癌亚型之间的细胞及微环境差异。在研究中，鉴定出一群特异性基底样LY6D+肿瘤细胞亚群，其富含ISG15分子的微环境，有助于提高eCCA细胞的干性、基底样特征与耐药性，突显了在维持LY6D+祖细胞生态位中的关键作用。这些发现将为胆管癌的新型预后生物标志物、治疗靶点和治疗策略的开发提供重要基础。

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研究背景

胆管癌（CCA）分为肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌（eCCA）。其中，eCCA又分为肝门部胆管癌（eCCA-P）和远端胆管癌（eCCA-D）。iCCA源于肝母细胞，而eCCA起源于前肠内胚层。由于解剖位置的限制，组织采集困难，这对多组学的异质性研究造成困难。

研究方法与样本

此次研究对7例iBT、8例iCCA、9例eCCA-P和4例eCCA-D患者进行了单细胞转录组测序，共获得109,071个细胞，显示了不同疾病和患者之间的显著异质性。

主要研究发现

1. CCA亚型异质性图谱

研究表明，eCCA-D亚型显著富集施旺细胞和肥大细胞，而淋巴细胞主要在肿瘤样本中丰富。这为理解不同亚型的生物学特征提供了重要数据。

2. CNV low表型的上皮细胞

不同CCA亚型显示出不同的致癌驱动程序。CNV low的上皮细胞表现出胃样、肠样与炎性样等功能，说明其正常再生途径已被劫持，影响了肿瘤的发病机制。

3. 恶性肿瘤细胞的表达程序与预后关系

通过NMF分析发现，iCCA主要表现为衰老程序，而eCCA则表现为腺体和IFN响应程序。增殖亚型和IFN响应亚型与较差预后相关，而衰老亚型与较好生存结果相关。

4. 类器官药物筛选实验

研究团队利用类器官模型验证不同亚型的精准治疗策略，通过175种化合物的筛选，发现IFN响应亚型表现出更高的耐药性，而衰老亚型及腺体亚型则表现出更高的敏感性。

5. 识别eCCA中特异性LY6D+细胞亚群

在恶性肿瘤细胞亚群分析及轨迹分析中，发现c7群在eCCA中特有，具有发育和干性特征，提示其在癌症发展中的重要角色。

6. LY6D+祖细胞的生态位维持

进一步的分析发现，LY6D+祖细胞的维持高度依赖于富含ISG15的间充质与免疫微环境，这为理解肿瘤微环境的复杂性提供了新视角。

结论

本研究全面揭示了胆管癌单细胞图谱及不同亚型的异质性，首次鉴定了高表达ISG15的肿瘤微环境与eCCA特有的LY6D+基底样祖细胞亚群之间的生态位关系。这些发现将为精准诊疗提供新的靶点，为提升患者的临床预后做出贡献。